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류마티스 관절염 발생과정의 수수께끼 풀어 2019.08.13 661

류마티스 관절염 발생과정의 수수께끼 풀어

- 병든 림프구 자극하여 류마티스 악화시키는 핵심인자 규명 -

 

 

가톨릭대학교 서울성모병원 김완욱 교수(류마티스내과) 연구팀이 병든 림프구를 자극하여 정상 면역체계를 혼란에 빠트리는 결정적 인자를 찾아냈다고 밝혔습니다.
병든 림프구에서 다량 분비되어 혈관형성을 과도하게 유발하는 등 류마티스를 악화시키는 인자로서 태반성장인자*의 역할을 규명한 것입니다. 향후 태반성장인자를 조절하는 방식의 난치성 면역질환 치료제 개발을 위한 청신호가 될 것으로 기대됩니다.  


태반성장인자(placental growth factor, PlGF) : 혈관을 생성시키는 주요인자 하나 임신 태반에서 생산되어 태반 혈관형성과 영양막 성장을 촉진시킴. 암, 만성염증, 죽상경화증 질병상황에서 병을 일으키는 질로 작용. 류마티스 관절염 환자의 관절 내에는 정상 관절에 비해 태반성장인자가 4 이상 증가되어 있음

 

류마티스 관절염 등 자가면역질환에서는 병이 생긴 부위에 혈관이 잘 발달돼 있고 혈관 주위에 병든 림프구가 많이 모여 있는 것으로 잘 알려져 있습니다. 하지만 서로 가까이 있는 혈관과 림프구의 상호작용에 대해 거의 알려진 바가 없었고 실제 류마티스 관절염 발생에서 어떤 역할을 하는지도 알려지지 않았습니다.

연구진은 태반성장인자가 인터루킨 17*의 상위 조절자로서 류마티스 관절염, 다발성 경화증의 치료를 위한 새로운 표적이 될 수 있음을 증명했습니다.
인터루킨 17 : 병원체에 대한 숙주방어 또는 이상 면역반응 유도 등의 역할을 하는 대표적인 염증성 사이토카인. 실제 류마티스 관절염과 다발성 경화증 환자에서 인터루킨 17을 만드는 림프구가 크게 증가되어 있으며 이를 차단하는 약물이 사용되고 있음

 

실제 태반성장인자를 만드는 림프구를 제거한 생쥐의 다리에 만성염증을 유도한 결과 뒷다리 관절의 붓기가 현저히 줄어드는 등 인터루킨 17을 만드는 병든 면역반응이 줄어들고 염증반응이 현저히 줄어들었습니다. 반대로 유전자 조작을 통해 인위적으로 태반성장인자를 많이 만드는 림프구를 만들었더니 인터루킨 17이 증가하면서 증상이 나빠졌습니다.

과학기술정보통신부·한국연구재단 리더연구자지원사업의 지원으로 수행된 이번 연구성과는 네이처 자매지 ‘네이처 이뮤놀로지’(Nature Immunology)에 8월 13일 게재되었습니다.

김완욱 교수는 “태반성장인자를 억제할 경우 혈관의 증식과 림프구의 비정상적인 활성을 감소시키는 두 마리 토끼를 잡음으로써 부작용 없이 류마티스 관절염과 같은 난치성 면역질환을 근원적으로 치료하는 핵심적인 전략이 될 수 있을 것”이라고 설명했습니다.


 

김완욱,유승아 교수팀
김완욱, 유승아 교수팀



 

[주요 내용 설명]

■ 논문명: Placental growth factor regulates the generation of TH17 cells to link angiogenesis with autoimmunity
■ 저자: 유승아 박사(제 1저자, 가톨릭의대), 김완욱 교수(교신저자, 가톨릭의대)

 

1. 연구의 필요성

류마티스 관절염과 같은 자가면역질환은 병이 생긴 부위에 혈관이 잘 발달되어 있고 혈관주위에 림프구가 많이 모여드는 특징을 지닌다. 그 동한 과학자들은 이를 잘 알고 있었으면서도 이러한 현상이 왜 생기며 이것이 질병의 발생과 어떤 관계를 가지는지 이해하지 못하였다.

 

2. 연구의 내용

가톨릭대학교 의과대학 김완욱 교수 연구팀 (김완욱, 유승아, 조철수 교수)은 지난 7년에 걸친 연구를 통해 태반성장인자 (placenta growth factor, PlGF) 가 이러한 현상을 주도하고 류마티스 관절염과 같은 난치성 자가면역질환을 일으키는 핵심인자임을 증명하였다.

 

김완욱 교수는 평소 류마티스 환자의 관절세포를 현미경으로 보면서 왜“유독 혈관주변에 림프구가 많이 모여들까?”라는 궁금증을 가졌다. 김 교수는 혈관과 림프구가 같은 공간에 서로 매우 근접해 있으므로 이 둘 간에 서로 대화를 나누고 있을 것이라고 가정하였다. 김 교수는 “혈관이 만들어지는 것과 림프구가 흥분하는 것 사이에 연결고리가 존재한다는 생각을 전 세계적으로 아무도 하지 못하였다”“우리 연구팀은 이 둘은 매우 관련이 깊으며 연결고리를 태반성장 인자가 매개한다. 이로 인해 류마티스 관절염과 다발성 경화증과 같은 난치성 자가면역질환이 발생한다”라는 것을 증명했다고 말했다.

 

태반성장인자는 본래 임신 시 태반을 만드는데 중요한 사이토카인으로 알려져 있었지만 림프구의 기능에 어떻게 영향을 주는지? 거의 연구된 바 없었다. 김완욱 교수 연구팀은 태반성장인자가 병든 림프구에서 다량 분비되어 혈관을 과도하게 만들고 동시에 림프구, 특히 인터루킨 17을 만드는 림프구를 자극하고 흥분시켜 류마티스 관절염을 일으킨다는 기전을 세계 최초로 발견하였다. 김 교수는 태반성장인자라는 하나의 물질이 동시에 혈관생성과 림프구 흥분이라는 두 가지의 병리작용을 매개하는 것에 주목하면서 이를 안지오-림포카인 (angio-lymphokine)이라고 새롭게 명명하였다.

 

본 연구는 개념적으로 혈관형성과 림프구 분화가 하나의 과정임을 증명한 최초의 연구결과이다. 특히, 김 교수팀은 태반성장인자가 인터루킨 17을 만드는 병든 림프구의 생성에 결정적임을 증명해냈다. 인터루킨 17을 만드는 림프구는 자가면역질환을 일으키는 돌격대와 같은 역할을 한다. 연구진이 생쥐에서 태반성장인자를 만드는 림프구를 몸속에서 제거하였을 때 인터루킨 17을 만드는 병든 면역반응이 줄어들었고 류마티스 관절염 뿐 아니라 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환들이 현저히 좋아졌다. 반대로 유전자를 조작하여 인위적으로 태반성장인자를 많이 만드는 림프구를 만들었더니 인터루킨 17이 증가하면서 이 병들이 나빠졌다. 결국 태반성장인자가 인터루킨 17의 상위 조절자로서 류마티스 관절염, 다발성 경화증의 치료를 위한 새로운 타겟이 될 수 있음을 증명 한 것이다.

 

3. 연구의 기대효과

그 동안 밝혀지지 않았던 림프구와 혈관 간에 대화의 매개체가 태반성장인자임을 밝힘으로써 면역학의 원리에 ‘안지오-림포카인‘이라는 새로운 개념이 도입되었다. 또한 혈관인터루킨 17 생성- 림프구 흥분에 의한 류마티스 발생간의 삼각관계가 증명되었으며 그 가장 중심에 태반성장인자가 존재함이 밝혀졌다.

 

태반성장인자는 염증이나 암과 같은 질병상황에서만 증가하고 정상에서는 거의 만들어지지 않는다. 특히 류마티스 관절염 환자의 관절 내에는 정상 관절에 비해 태반성장인자가 4배이상 증가되어 있다. 그러므로 태반성장인자를 타겟하는 약물을 개발할 경우 병이 생긴 부위-예를 들어 관절염이 생긴 염증부위-에만 선택적으로 작용하여 부작용 없이 효과적으로 류마티스가 치료될 것이 예상된다. 또한 인터루킨 17이 발병에 결정적인 역할을 하는 다발성 경화증과 같은 다른 면역질환에도 응용되어 난치성 자가면역질환에 공통적으로 적용할 수 있는 핵심적인 치료전략이 수립될 수 있을 것으로 기대된다.

 

이번 연구를 주도한 김완욱 교수는 “류마티스 관절염 등 난치성 자가면역질환을 악화시키는 핵심적인 원인인자로 ‘태반성장인자’를 새롭게 발굴하고 그 작용 기전을 세계최초로 밝혔다. 이번 연구 결과를 치료제 개발에 응용하여 모든 자가면역질환에 범용적으로 사용할 수 있는 신약개발에 힘쓸 것”이라면서 “연구성과가 우리 국민에게 자부심을 심어주고 고통 받는 환자들의 치유를 위한 디딤돌이 되기를 소망한다”고 밝혔다.
 

[그림 설명]
 

그림 1


그림 1. 류마티스 관절염 환자의 관절조직에서 수행한 현미경 사진

류마티스 관절염 환자로부터 얻은 관절조직에서 면역조직염색을 수행하고 현미경으로 관찰하였다. 혈관(붉은색, 왼쪽 위) 주위에 근접하여 수많은 림프구(초록색, 오른쪽 위)가 침윤되어 자리 잡고 있음을 보여준다. 같은 조직에서 림프구들을 인터루킨 17(흰색, 왼쪽 아래)에 대한 항체로 염색하였더니 상당한 수의 림프구가 인터루킨 17을 발현하고 있었다. 세 가지 색깔의 염색을 통합한 사진 (염색-통합, 오른쪽 아래)은 혈관-림프구-인터루킨 17간의 삼각관계가 얼마나 긴밀한지를 잘 보여준다.


 

그림 2


그림 2. 태반성장인자가 부족한 경우 관절의 염증이 줄어든다.

태반성장인자의 유전자를 인위적으로 제거한 생쥐의 다리에 만성염증을 유도하였다. 결과 태반형성인자를 정상적으로 만드는 생쥐 (그림 A의 윗부분)에 비해 태반성장인자가 부족한 생쥐(그림 A의 아랫부분)에서 뒷다리 관절의 붓기가 현저히 줄어들었음을 관찰할 수 있었다. 또한, 이 관절을 현미경으로 관찰한 결과 태반성장인자가 부족한 생쥐에서 관절주위에 염증반응 (화살표)이 크게 감소함을 확인하였다 (그림 B). 항 vWF 항체를 이용하여 같은 부위에서 혈관세포를 염색한 결과 갈색으로 염색된 혈관의 숫자가 태반성장인자가 부족한 생쥐에서 현저히 적었다 (그림 C). 이를 통해 생체 내에 태반성장인자가 부족한 경우 관절에 염증이 줄어고 혈관의 생성도 함께 감소됨을 확인할 수 있었다.


 

그림 3


그림 3. 림프구에 태반성장인자가 많을 경우 혈관생성과 류마티스 관절염의 발생이 크게 증가한다.

(그림 A) 림프구에서 만들어진 태반성장인자가 혈관의 생성에 어떤 역할을 하는지 알아보았다. 이를 위해 태반성장인자가 많이 만들어 질 수 있도록 유전자를 조작한 림프구를 생쥐의 뱃속에 이식하고 일주일 후에 혈관이 얼마나 생기는 지 관찰하였다. 결과 태반성장인자를 많이 만들 수 있는 림프구(그림 A의 아래)는 태반성장인자를 만들지 못하는 림프구(그림 A의 위)에 비해 혈관형성이 크게, 병적으로 증가하였다

(그림 B) 림프구에서 만들어진 태반성장인자가 류마티스 관절염에 어떤 역할을 하는지 알아보기 위해 생쥐에서 류마티스 관절염 (콜라겐 유도성 관절염)을 유도하였다. 결과 림프구에서 태반성장인자를 많이 만들 수 있는 생쥐(파란색 정사각형, Plgf-Tg)는 정상 마우스(검정색 원, WT)에 비해 관절염의 발생이 시간에 따라 크게 증가하였다.

이상의 실험들을 통해 림프구에 태반성장인자가 많을 경우 혈관형성이 병적으로 많아지고(그림 A) 생쥐에서 류마티스 관절염의 발생이 현저히 증가됨(그림 B)을 확인할 수 있었다.

 


[용어 설명]

1. 자가면역질환

자신의 몸을 구성하는 항원에 대해서 자가항체를 만들어 생기는 면역병. 류마티스 관절염, 루푸스, 다발성 경화증과 같은 병이 여기에 속한다. 정상에서는 림프구가 세균, 바이러스, 암세포에 저항하여 신체를 방어하는 기능을 하지만 자가면역질환에서는 림프구가 자기 몸을 공격하여 신체를 파괴하고 여러 장기에 염증이 생기면서 병이 생긴다.

 

2. 류마티스 관절염 (Rheumatoid arthritis)

류마티스 관절염 (Rheumatoid arthritis)은 전 인구의 1% 내외에서 발생하는 만성염증성 자가면역질환으로 림프구, 혈관세포, 대식세포, 활막세포등 여러 가지 면역세포의 기능이상으로 활막이 과다 증식하여 만성염증을 일으키며 뼈와 연골이 파괴되는 특징을 보인다.

 

3. 다발성 경화증 (Multiple sclerosis)

다발성 경화증 (Multiple sclerosis)는 뇌, 척수 등 중추신경계에 발생하는 만성염증성 신경계질환으로 인터루킨 17이 병을 일으키는 대표적인 자가면역질환이다. 자가면역세포들이 신경계를 공격하여 절연체 역할을 하는 수초가 소실되고 경화증이 나타나게 되며, 신경계 기능저하로 이어져 감각, 운동, 언어, 시각 등 다양한 신체기능의 저하를 가져오는 질환이다.

 

4. 림프구

백혈구의 하나로 면역 반응을 증폭시키는 적응면역반응에서 핵심적인 역할을 한다. 림프구는 다른 백혈구와 달리 항원 수용체를 가지고 있으며 분화하는 위치에 따라 (흉선 혹은 골수) T림프구와 B림프구로 나뉘어진다. 류마티스 관절염, 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환에서는 인터루킨 17을 만드는 T림프구가 증식하고 비정상적으로 활성화되어 병을 일으킨다.

 

5. 태반성장인자

태반성장인자는 혈관을 생성시키는 주요 인자 중 하나로 임신 중 태반에서 생산되어 태반 내 혈관형성과 영양막 성장을 촉진시킨다. 정상상태에서는 큰 역할을 하지 않다가 암, 만성염증, 죽상경화증과 같은 질병상황에서는 병을 일으키는 물질로 작용한다. 류마티스 관절염 환자의 관절 내에는 정상 관절에 비해 태반성장인자가 4배 이상 증가되어 있다.

 

6. 인터루킨 17

인터루킨 17은 병원체에 대한 숙주 방어 또는 이상 면역반응 유도 등의 역할을 하는 대표적인 염증성 사이토카인이다. 활성화된 림프구에 의해 생산된 인터루킨 17은 호중구, 섬유아세포, 내피세포 등 다양한 세포를 표적으로 하여 염증반응을 유발시킨다. 류마티스 관절염과 다발성 경화증 환자에서는 인터루킨 17을 만드는 림프구가 크게 증가되어 있으며 이를 차단하는 약물이 현재 이 질병들의 치료에 성공적으로 사용되고 있다.